Hiperstimulacija jajnika

Uspjeh liječenja neplodnosti s IVF/ICSI-jem temelji se na broju i kvaliteti jajnih stanica.

Broj oocita je povezan s rezervom jajnika (AMH, AFC, volumen jajnika), a kvaliteta jajnih stanica (euploidnost) je ovisna o dobi žene. Doza gonadotropina (FSH) može u rizičnih pacijentica značajno utjecati na prenaglašen odgovor jajnika (HR- high response), s većim brojem oocita. Time se ostvaruje i rizik za hiperstimulaciju jajnika (OHSS- ovarian hyperstimulation syndrome).

Opravdanje za agresivniju SO i postizanje optimalnog broja oocita (danas 8-15) imamo u slijedećim činjenicama:

•     bolji uspjeh IVF/ICSI-a
•     sigurnija kultura blastocista
•     selekcija zametaka
•     visok udio zamrzavanja
•     visok kumulativni LBR
•     veća mogućnost za
•     donaciju oocita
•     raspodjelu oocita
•     očuvanje vlastite plodnosti
•     planirano PGT
•     raniji neuspjesi.

Te bi tehnologije bile neopravdane kada ne bi postojale današnje strategije za prevenciju OHSS-a i freeze all postupci. Takav pristup moguć je samo u naprednim IVF centrima, koji imaju visoku uspješnost zamrzavanja (vitrifikacije).

Agresivnija SO stvara rizik hiperstimulacije jajnika (OHSS) koja je najozbiljnija komplikacija IVF liječenja. Pojavnost OHSS-a u blažem obliku je 20-30%, a klinički značajnu i težu hiperstimulaciju bilježimo u 2-5% pacijentica.

Iskusan kliničar treba poznavati rizične čimbenike i alate za prevenciju OHSS-a. Također i učinkovito liječenje.

Postoje rane ( 10 dana od AJS) i kasne (> 10 dana od AJS) hiperstimulacije. Kasne su u pravilu vezane uz trudnoću nakon IVF-a.
Kofaktor rizika za OHSS je visoka razina estradiola prije i poslije ovulacije, koja povisuje mogućnost tromboza. Glavni poticaj čini humani chorionski gonadotropin (HCG) koji u patofiziološkim mehanizmu sindroma inducira porast citokina VEGF (vascular endothelial growth factor). Taj faktor povisuje propusnost malih žila, te iz cirkulacije izlazi tekućina.

Poremećena vazoaktivnost nastaje zbog visokih gonadotropina, nenormalnih razina estradiola, VEGF-a i drugih citokina. Masovnom ekstravazacijom dolazi do redukcije volumena u cirkulaciji, hemokoncentracije i disbalansa elektrolita.

Spektar simptoma i znakova OHSS-a sastoji se od povećanja jajnika, ascitisa, hemokoncentracije, hiperkoagulabilnosti i disbalansa elektrolita.

Ozbiljna komplikacije jesu venske tromboze (VTE) i plućna embolija (PE), te hepato- realna insufijencija.

Klinička slika
Hiperstimulacija jajnika je jatrogena komplikacija stimulacija ovulacije i izvantjelesne oplodnje (MPO). Nastanak OHSS-a ovisan je o primjeni više doze HCG-a (maturacijskog okidača), kod brojnih folikula i visokog estradiola. Vrlo je rijetka kod SO klomidom, letrozolom ili u prirodnom ciklusu (do sada samo 3 slučaja). Kasna OHSS nastaje zbog HCG koje luči rana trudnoća.

Simptomi hiperstimulacije

•     bol i napuhnutost trbuha, mučnine, povraćanje
•     ascitis- nakupljanje transudata u trbuhu
•     hipovolemija i hipotenzija
•     hiperkoagulacija- sklonost trombozama
•     poremećaji elektrolita i funkcije bubrega
•     smanjeno mokrenje- oligurija
•     porast tjelesne težine i opsega trbuha
•     cirkulacijska nestabilnost
•     ubrzano i otežano disanje
•     laboratorijski pokazatelji
•    povišenje hematokrita, disbalans natrij/kalij, pad proteina u krvi, sklonost zgrušavanju, povišenje leukocita i CRP-a, poremećaj jetrenih i bubrežnih testova.

Diagnoza se postavlja analizom-anamneza, fizikalni nalaz, simptomi i znakovi, UZV nalazi i laboratorijski testovi.
Klasifikacija OHSS-a potrebna je radi uniformiranog pristupa bolesti i pravilnog kliničkog odlučivanja. Podjela na blagu OHSS, srednju i ozbiljnu (tešku) izraženost bolesti, upozorava da  OHSS može brzo napredovati mijenjajući stadije.
Najčešće se rabi podjela američkog društva (ASRM):

Stupanj hiperstimulacije:

• Blagi - mild
  • Kliničke promjene: Povećani jajnici, Distenzija i nelagoda abdomena/dispnea
  • Laboratorijski nalazi: Uredni
• Srednji - moderate
  • Kliničke promjene: Srednje izraženi simptomi i Ascites- na UZV-u
  • Laboratorijski nalazi: Hct>41%, L=>15000/ml
• Ozbiljan - sever
  • Kliničke promjene: Opsežan ascites- hidrotorax, Dispneja, Oligurija/ povraćanje, VTE, Pad tlaka, Porast tj. težine
  • Laboratorijski nalazi: Hct >55%, L >25000/ml, ↑ K+/↓Na+, ↑ jetreni enzimi, urin 600ml/dn
• Kritičan
  • Kliničke promjene: Anurija/zatajenje bubrega, VTE/ATE, Hydrotorax - opsežan, RD sindrom, Sepsa
  • Laboratorijski nalazi: daljnje pogoršanje nalaza, ↑ kreatinin, imunodeficit

Koliki je rizik za, srednje i teže izraženu (moderate/ severe) OHSS:

Stimulacija ovulacije FSH:

• 1-5 oocita - 0%
• 6-9 oocita - 0,5%
• 10-15 oocita - 1-5%
• 16-20 oocita - 6-9%
• >20 oocita - 10-30%

Blaga stimulacija/prirodni ciklus:

• Vrlo rijetko
• prirodni ciklus - trudnoća
• klomifen
• letrozol

Blaga do srednja OHSS je vrlo česta uz standardnu SO uz pojavnost od 20-30%. Teža hiperstimulacija se pojavljuje u 2-6% ciklusa, a hospitalizacija je potrebno u 1/3 težih OHSS-a. U RH je učestalost teških OHSS-a 2-3%, odnosno to je 60-80 pacijentica godišnje.

O prevenciji OHSS-a postoje brojna istraživanja, klinička mišljenja, ali i kontroverze. Kada se utvrde rizici za hiperstimulaciju jajnika, danas se najčešće savjetuje:

•     personalizirati dozu FSH-a
•     protokol sa antagonistima
•     prilagođeni maturacijski trigger
•     agonist GnRH
•     dual trigger- GnRHag+ nizak bolus HCG-a
•     freeze all postupak
•     medikamentna supresija rizika nakon AJS.

Navedeni rizični čimbenici za OHSS trebaju snažno utjecati na naše kliničke odluke.

•     Pacijentice 35 godina imaju viši rizik, te su mlađe i mršavije žene uz visoku OR populacije s 60% rizika za OHSS
•     PCOS pacijentice su česta populacija u IVF-u (20-30%), u njih je rizik za OHSS 30-40%
•     Kada je AMH>40 pmol/L rizik za OHSS je 40-50%. Visoki biljezi ovarijske rezerve povisuju rizik 5 puta
•     Isti je rizik za OHSS uz rekombinantni i urinarni FSH
•     Uz antagoniste GnRH rizik je niži za 50%
•     Kada je razina E2>5000 pg/ml, a broj folikula >20 tada je relativni rizik za OHSS 5,2
•    Najviši rizik za OHSS imaju- mlađe, mršavije pacijentice s PCOS-om i hiperandrogenizmom. Pacijentice       visokog rizika imaju abnormalnu rezervu jajnika (AMH>40 pmol/L i AFC >25)
•   Maturacijski trigger a agonistom GnRH i freeze all postupak za 80-95% umanjuje rizik OHSS-a. Valja upamtiti da se rizik za  OHSS ničim ne može potpuno eliminirati.

•    Lijekovi koji dokazano umanjuju rizik za OHSS jesu:

  • Metformin za PCOS pacijentice (3x500 mg, kroz 2-3 mjeseca dnevno)
    ili od početka ciklusa
        • za 60-70% umanjuje rizik
        • Cabergolin (Dostinex 0,5 mg dnevni- 5-8 dana) od dana HCG-a ili kasnije. Slično djeluje i bromokriptin.
        • za 50-60% reducira rizik OHSS-a

• Učinkovitost je viša za rani OHSS, nego za kasnu pojavu bolesti.

• Važno je da takvo liječenje ne utječe na uspjeh IVF-a.

• Freeze all postupak (bez svježeg embrio transfera) omogućuje šire i uspješnije liječenje OHSS-a.

• Izbjegavanje HCG-a u finalnoj maturaciji oocita (trigger) i fazi žutog tijela za više od 90% umanjuje rizik OHSS-a. Zbog povišenog preovulacijskog E2 može se reducirati doza bolusa HCG-a.

• Utvrđeno je da aspirin, kalcij i glukokortikoidi imaju umjereni učinak na redukciju OHSS-a.

Liječenje hiperstimulacije jajnika

Nakon utvrđivanja rizika za OHSS i preventivnih mjera kliničar donosi odluku za:

•     svježi embrio transfer
•     single ET
•     nastavak profilakse OHSS-a
•     paziti na simptome i znakove OHSS-a
•     rano utvrditi trudnoću
•     eventualno dodati heparin
•     odgoditi svježi ET odnosno freeze all postupak
•     postupak i kontrole iste
•     šire mogućnosti profilakse i liječenja.

Ovisno o izraženosti i stadiju OHSS-a, liječenje može biti ambulantno ili bolničko. Teška OHSS i brzo pogoršanje uvijek valja hospitalizirati, pa je to razlog da prikažemo simptomatologiju i mjere koje valja poduzeti.